50岁时，到蕲州双峰山东山寺（在湖北黄梅县东北）谒禅宗五祖弘忍求法，后出家受具足戒。曾从事打柴汲水等杂役六年。弘忍深为器重，称其为“悬解圆照第一”、“神秀上座”，令 为“教授师”。相传弘忍为付衣法，命弟子们各作一偈以呈，神秀作偈云：“身是菩提树，心如明镜台，时时勤拂拭，莫使惹尘埃。”弘忍认为未见本性，未付衣法。弘忍死后，他在江陵当阳山（今湖北当阳县东南）玉泉寺，大开禅法，声名远播。四海僧俗闻风而至，声誉甚高。武则天闻其盛名，于久视元年（700）遗使迎至洛阳，后召到长安内道场，时年90余岁。深得武则天敬重，命于当阳山置度门寺，于尉氏置报恩寺，以旌其德。中宗即位，更加礼重。中书令张说也向他问法，执弟子礼。神龙二年（706）在天宫寺逝世，中宗赐谥“大通禅师”。弟子普寂、义福（行思）继续阐扬其宗风，盛极一时，时人称之为“两京法主，三帝门师”，两京之间几皆宗神秀。后世称其法系为北宗禅。神秀的根本思想，可以从他作的示众偈看出：”一切佛法，自心本有；将心外求，舍父逃走。“（见《景德传灯录》卷四）他继承道信以来的东山法门，以”心体清净，体与佛同“立说。因此，他把”坐禅习定“、”住心看净“作为一种观行方便。后惠能弟子神会出来论定南北宗优劣，以神秀之禅由方便入为渐门，以惠能禅直指人心为顿门，于是有南顿北渐之分。北宗禅仅传数代即衰。普寂弟子道璇曾将北宗禅传往日本。

惠能归岭南后，于唐高宗仪凤元年（676年）正月初八到广州法性寺。印宗法师在该寺内讲《涅槃经》之际，“时有风吹幡动，一僧曰：风动；一僧曰：幡动；争论不休，惠能进曰：不是风动，亦非幡动，仁者心动”。印宗闻之竦然若惊。知惠能得黄梅弘忍真传，遂拜为师，并为之剃度。

仪凤二年（677年），韶州刺史韦璩仰其道风，率同僚入山请惠能入城，于大梵寺讲堂为众说法，兼授无相戒。僧尼道俗集者千余人，门人法海编录其法语。。

惠能到曹溪宝林寺（今广东韶关南华寺），弘扬禅宗，主张“顿悟”，影响华南诸宗派，人称“南宗”，在此传法长达37年之久。当时，六祖惠能的同门师兄神秀，主张“渐悟”，在华北势力颇盛，号称“北宗”。神龙元年(705年)，武则天和唐中宗即遣内侍薛简往曹溪召其入京。惠能以久处山林，年迈风疾，辞却不去。薛简恳请说法，将记录带回报命。中宗因赠摩纳袈裟一领及绢五百匹以为供养。并命改称宝林寺为中兴寺，由韶州刺史重修，又给予法泉寺额，并以惠能新州故宅为国恩寺。

唐玄宗开元二年（730年），在河南滑台（今滑县）的无遮大会上，惠能弟子荷泽神会辩倒了神秀门人崇远、普寂，使得“南宗”成为中国禅宗正统。