240年，沙普尔一世于镇压了亚美尼亚人的起义。241年，沙普尔一世进攻上美索不达米亚和叙利亚，最终为罗马帝国所败。公元256年，沙普尔一世率领2.3万大军攻取杜拉欧罗波斯（杜拉欧罗波斯之围）。258年，沙普尔一世再次远征上美索不达米亚和叙利亚，攻陷埃德萨和安条克。260年沙普尔一世在埃德萨之战中大败罗马帝国，俘获了罗马帝国皇帝瓦莱里安。帕尔米拉的统治者奥登纳图斯击败沙普尔一世，建立了帕尔米拉王国。沙普尔一世统治时期，波斯帝国支持琐罗亚斯德教和摩尼教。270年5月，沙普尔一世去世，儿子霍尔密兹德一世上台统治。