路易十五认为玛丽亚·朱塞平娜与普罗旺斯伯爵的婚事十分必要，由于王太子婚后还未同房，因此，可能需要把为王室诞育男性继承人的任务交给普罗旺斯伯爵，当时，伯爵是继其兄之后的王位第二顺位继承人。玛丽亚·特蕾西亚女王对法国和萨伏依的联姻深恶痛绝，女王担心路易十五可能会受到玛丽亚·朱塞平娜的影响，从而支持奥地利在意大利北部的竞争对手萨伏依，而且，由于当时王太子夫妇还未同房，如果玛丽亚·朱塞平娜真的为法国诞下王位继承人，那么就会损害女王的女儿——还未生养的王太子妃玛丽·安托瓦内特的地位。玛丽亚·朱塞平娜从路易十五处得到了价值三十万里弗尔的珠宝，是王太子妃首饰盒的四分之三，普罗旺斯伯爵还将他的半身画像送给玛丽亚·朱塞平娜，立誓会将她铭刻于心。

玛丽亚·朱塞平娜一到法国就给人们留下了一个不好的印象，人们称她身材矮小、相貌平平、皮肤发黄，长着路易十五称之为“丑恶的鼻子”，她羞怯且不善交际，对凡尔赛宫极其看重的礼节一窍不通，她来自更加恪守教条的萨伏依宫廷， 那里的人对抹腮红非常反感。据说她从不刷牙，从不修眉，也不使用香水。为了改变人们对其外貌留下的不良印象，萨伏依驻法大使被要求让玛丽亚·朱塞平娜的父亲出面，告诉女儿她必须精心打扮，尤其要注意她的牙齿和头发：“讨论这些事让我颇为尴尬，但在这个国家，这些细枝末节对我们来说是紧要事务”，并且，玛丽亚·朱塞平娜的首席女侍臣瓦朗斯公爵夫人告诉她，为了取悦丈夫，她必须在脸上搽胭脂，在此基础上，玛丽亚·朱塞平娜表示愿意适应法国的风俗。

玛丽亚·朱塞平娜的丈夫深知围绕着其兄王太子未行房事的婚姻，产生了许多流言蜚语，于是他特别吹嘘他和玛丽亚·朱塞平娜之间性关系活跃，以免有人怀疑他们的婚姻有名无实。然而，依旧有许多人怀疑这对夫妇没有夫妻之实。普罗旺斯伯爵极度偏胖、行动不便，王太子妃玛丽·安托瓦内特对伯爵的自吹自擂不屑一提，她还向母亲保证这两人圆房“需要奇迹”。多年后，萨伏依驻法国大使汇报道，这对夫妇从未发生过性关系，而玛丽亚·朱塞平娜本人也在1772年2月称，她非常确定自己没有怀孕，“并且这不是我的错”。据说，普罗旺斯伯爵宣布自己的妻子怀孕，仅仅是为了激怒尚未圆房的王太子夫妇。据报道，玛丽亚·朱塞平娜曾在1774年流产。1781年，第二次怀孕的玛丽亚·朱塞平娜再次流产，这对夫妇仍然没有孩子。

在玛丽亚·朱塞平娜嫁到法国的头几年里，三对王室夫妇——普罗旺斯伯爵夫妇、阿图瓦伯爵夫妇和王太子夫妇以及玛丽·安托瓦内特的宠臣朗巴勒亲王妃一起形成了一个交游圈，并在王太子这唯一一个观众面前一起表演业余戏剧。在这些年内，普罗旺斯伯爵夫妇经常被提到会在乘雪橇、参加化装舞会、观看歌剧演出以及其他娱乐活动上陪同王太子夫妇。身为法国宫廷内除王后之外的二号女性人物，玛丽亚·朱塞平娜和路易十五的女儿们轮流陪同玛丽·安托瓦内特出席公务。然而，在路易十六于1774年继位后，这四对夫妇之间看似不错的关系有些恶化。路易十六与普罗旺斯伯爵的关系不融洽。不仅他们经常吵架，他们的妻子之间也经常发生龃龉。

事实上，在玛丽·安托瓦内特诞下男性继承人之前，身为王位第一顺位继承人的普罗旺斯伯爵一直在倾尽全力提升自己和妻子的地位。由于王后既未生养也无政治影响力，玛丽亚·朱塞平娜屡次密谋对付她，但收效甚微，不过，她的丈夫却精心策划了一场名副其实的遍及全国的反后运动。玛丽亚·朱塞平娜在文学方面接受了相当好的教育，她在自己的套房内设置了私人图书馆，据估计，玛丽亚·朱塞平娜有着不小的聪明才智，在充斥着勾心斗角的宫廷内如鱼得水。玛丽·安托瓦内特的哥哥约瑟夫二世皇帝在1777年访问法国时曾提到玛丽亚·朱塞平娜，称她又丑又俗，满腹诡计。玛丽亚·朱塞平娜和丈夫基本上过着分居生活，据说玛丽亚·朱塞平娜和普罗旺斯伯爵都分别与他们的宠臣玛格丽特·德·古尔比龙和阿瓦赖公爵安托万·路易·弗朗索瓦·德·贝齐亚德有恋爱关系。在三级会议召开前，每位王室成员都被具有诽谤性的诗歌公开嘲弄。其中，玛丽亚·朱塞平娜因涉嫌酗酒被嘲讽。

与她的妹妹和妹夫阿图瓦伯爵夫妇不同（他们在1789年7月攻占巴士底狱发生后不久离开法国），普罗旺斯伯爵夫妇在革命爆发后仍留在法国。当1789年10月5日的凡尔赛妇女大游行爆发时，伯爵夫妇正处在凡尔赛宫内。妇女游行结束后，伯爵夫妇被迫与路易十六和玛丽·安托瓦内特一起搬到巴黎。不过，当其他王室成员都被安置在杜伊勒里宫时，玛丽亚·朱塞平娜却和丈夫居住在他们在巴黎的通常住所——卢森堡宫。他们经常前往杜伊勒里宫，也常出席家庭晚宴，当时的玛丽亚·朱塞平娜被形容成一个幽默风趣的人，并通过看面相来娱乐大众。此时此刻，玛丽·安托瓦内特对伯爵夫妇的到来欣然接受，因为当时，出于政治原因，王后开始不相信陌生人，转而找家人作伴。

早在1790年11月，普罗旺斯伯爵就为他和妻子制定了离开法国的计划，但计划很复杂，因为他认为他们必须与国王和王后同时离开。普罗旺斯伯爵就国王出逃一事敲定了时间安排，不过，双方当事人逃跑计划的具体细则在其他方面则另行制定。该方案由普罗旺斯伯爵及其宠臣阿瓦赖公爵共同制定，玛丽亚·朱塞平娜对此一无所知，因为她被认为缺乏自制力，不过，他们知会了玛丽亚·朱塞平娜的宠臣玛格丽特·德·古尔比龙，以便在玛丽亚·朱塞平娜离开时安排好一切。1791年2月，一群民众聚集在卢森堡宫外，他们被普罗旺斯伯爵计划出逃的传言吓坏了，并派了一个妇女代表团与其交涉，普罗旺斯伯爵随即表示他并未有这样的计划。6月2日，巴尔比夫人动身前往布鲁塞尔，留下了一本为福斯特先生和小姐签发的英国护照，阿瓦赖公爵将根据他们的目的对护照进行修改。当王后将国王一行的出发日期告知普罗旺斯伯爵时，他们的逃跑计划就可以付诸实施了。

1791年6月，普罗旺斯伯爵夫妇成功逃到奥属尼德兰，但国王夫妇却在瓦雷讷被截获。6月20日，普罗旺斯伯爵夫妇在杜伊勒里宫与国王夫妇共进晚餐。当晚，玛丽亚·朱塞平娜在床上被玛格丽特·德·古尔比龙唤醒，古尔比龙称国王和她的丈夫命令她立刻离开这个国家，玛丽亚·朱塞平娜迅速被古尔比龙带到一辆事先准备好的租来的马车上，普罗旺斯伯爵则和阿瓦赖公爵坐上了另一辆出逃的马车。伯爵夫妇的出逃计划比国王夫妇更成功，因为他们分开行动，且更加谨慎。普罗旺斯伯爵将自己装扮成英国商人，身边只带着宠臣阿瓦赖公爵一人，他们一路沿着苏瓦松、拉昂和莫伯日前进，最终在蒙斯与巴尔比夫人汇合，而玛丽亚·朱塞平娜则在宠臣古尔比龙的陪同下走北线穿过杜埃和奥尔希。他们都毫不费力地穿过边界，直到在纳穆尔团聚。

玛丽亚·朱塞平娜跟随普罗旺斯伯爵从纳穆尔逃至奥属尼德兰治下的布鲁塞尔，并在此地与阿图瓦伯爵汇合。普罗旺斯伯爵和阿图瓦伯爵请求奥属尼德兰总督泰申公爵夫人玛丽亚·克里斯蒂娜在出逃失败的国王夫妇被带回巴黎前派军越过边境进行干预，但遭到了公爵夫人的拒绝，因为她需要得到皇帝的许可，而到那时已为时太晚。与瑞典国王古斯塔夫三世在亚琛会面后，玛丽亚·朱塞平娜一行人经由波恩前往科布伦茨，在此地，他们受到了特里尔大主教克莱门斯·文策斯劳斯的欢迎，他把顺博恩吕斯特城堡（Chateau of Schonbornlust）供玛丽亚·朱塞平娜一行人使用，他们还在此建立了流亡宫廷。自称摄政的普罗旺斯伯爵建立了一个受旧制度约束的宫廷，玛丽亚·朱塞平娜在其中扮演了一个形式上的角色。

科布伦茨到处都是流亡在外的法国保皇党，他们定期受到选帝侯和王子的接待，社交生活多姿多彩。不过，虽然玛丽亚·朱塞平娜正式成为了流亡宫廷的第一夫人，但她似乎被那些被称为“侨居女王（Queens of the Emigration）”的流亡女贵族抢尽了风头，即孔代亲王路易五世·约瑟夫·德·波旁的情妇——摩纳哥亲王妃玛丽亚·克里斯蒂娜·布里尼奥莱-萨莱、阿图瓦伯爵的情妇——玛丽·路易丝·德斯帕贝斯·德·吕桑以及普罗旺斯伯爵的情妇——安妮·德·巴尔比。其中，安妮·德·巴尔比还是玛丽亚·朱塞平娜的女侍臣，她因对普罗旺斯伯爵具有影响力而被追捧。早年间，玛丽亚·朱塞平娜准备与丈夫分居并返回母国。早在1791年7月25日，热纳瓦公爵就在他的日记中写道，玛丽亚·朱塞平娜将回到她父亲位于都灵的宫廷：“皮埃蒙特（指玛丽亚·朱塞平娜的哥哥，时任皮埃蒙特亲王卡洛·埃马努埃莱）告诉我，夫人要来这里，但国王坚持要她独自来……不管怎样，有一点可以肯定——她在她现在待的地方，饿得要死，身无分文。”

玛丽亚·朱塞平娜被要求不能带配偶同行，因为她的父亲已经因大量流亡贵族涌入萨伏依而与法国政府陷入外交困境。1792年初，玛丽亚·朱塞平娜在母国受到了应有的欢迎。玛丽亚·朱塞平娜的丈夫自流亡宫廷在瓦尔米战役后解散后一直住在威斯特伐利亚的哈姆，普罗旺斯伯爵曾在1793年12月至1794年5月期间前往都灵探望妻子，之后又继续前往维罗纳。1795年6月8日，路易十六和玛丽·安托瓦内特唯一幸存的儿子——法国国王路易十七在圣殿塔囚禁期间去世，6月16日，流亡海外的法国保皇党宣布普罗旺斯伯爵为法国国王路易十八。因此，玛丽亚·朱塞平娜被正统派视为名义上的法国王后。在都灵宫廷，玛丽亚·朱塞平娜和妹妹玛丽亚·特蕾莎分别被视为王后和夫人（Madame），但为了避免破坏法国和萨伏依之间的外交关系，对外，玛丽亚·朱塞平娜以“里尔伯爵夫人”的身份匿名留在都灵宫廷。

1796年4月，当萨伏伊被拿破仑·波拿巴统治下的法国击败后，玛丽亚·朱塞平娜和妹妹玛丽亚·特蕾莎离开都灵逃往诺瓦拉，与此同时，玛丽亚·朱塞平娜的丈夫也离开了维罗纳。当她的妹妹于5月在法国与萨伏依和平的情况下返回都灵时，玛丽亚·朱塞平娜则继续前往奥地利，并于1796年8月与玛格丽特·德·古尔比龙在捷克布杰约维采定居，而她的丈夫则搬到了布兰肯堡。在此期间，玛丽亚·朱塞平娜虽然与丈夫定期通信，但仍争吵不休。一些历史学家认为玛丽亚·朱塞平娜与玛格丽特·德·古尔比龙之间非同寻常的关系可能是夫妻关系不合的主要原因，但也有另一些历史学家认为路易十八与安妮·德·巴尔比的风流韵事才是夫妻争吵的根源。

1799年，路易十八邀请玛丽亚·朱塞平娜和他在库尔兰汇合，一同前去在沙皇保罗一世保护下的法国流亡宫廷参加侄女玛丽·泰蕾兹和侄子昂古莱姆公爵路易·安托万·德·波旁的婚礼。路易十八要求她不能携带玛格丽特·德·古尔比龙一同前往。路易十八指控古尔比龙向玛丽亚·朱塞平娜勒索珠宝和钱财，并穿玛丽亚·朱塞平娜的衣服，他还说古尔比龙与玛丽亚·朱塞平娜之间的那种关系使玛丽亚·朱塞平娜在她的陪伴下无法在杰尔加瓦宫扮演好王后这一新角色。玛丽亚·朱塞平娜写信给沙皇，请求他为古尔比龙说话，但她没有收到任何答复，于是便带着古尔比龙一同前往。

当玛丽亚·朱塞平娜和古尔比龙分别乘着各自的马车到达时，载着古尔比龙的马车离开了大部队，直奔总督府而去，古尔比龙也在此地被逮捕。抵达后的玛丽亚·朱塞平娜发现古尔比龙不在，开始当着整个宫廷的面公开抗议。她公开声称，在古尔比龙回来之前，她既不会更衣，也不会出席。但玛丽亚·朱塞平娜未能如愿，正如其丈夫所述，他禁止玛丽亚·朱塞平娜离开杰尔加瓦宫，后来，玛丽亚·朱塞平娜干脆不出房门，独自在房间内喝酒。此后，为了复仇，古尔比龙与米歇尔·德·博纳伊结盟，说服沙皇于1801年1月将路易十八驱逐出俄罗斯。不过，玛丽亚·朱塞平娜还是参加了为玛丽·泰蕾兹举行的欢迎仪式和随后的婚礼，但与她和路易十八之间的关系并没有得到改善，人们注意到她拒绝与丈夫交谈。

玛丽亚·朱塞平娜的医生认为俄罗斯的寒冷气候和长途旅行不利于玛丽亚·朱塞平娜的健康，在医生的建议下，她于1800年前往位于德意志巴特皮尔蒙特的疗养地，并以里尔伯爵夫人的名义在此地生活了几年。1804年，由于路易十八的财政状况日益恶化，他已经无力承担两个独立家庭的开支，玛丽亚·朱塞平娜被迫回到丈夫身边。1808年，玛丽亚·朱塞平娜离开杰尔加瓦宫，陪同玛丽·泰蕾兹前去英国投奔后者的丈夫，他们被允许在法国流亡王室成员在英国居住的宅邸——哈特韦尔府建立流亡法国宫廷。玛丽亚·朱塞平娜一到英国就患上了水肿病，并于1810年11月13日病逝。

在玛丽亚·朱塞平娜临终前，发给宫廷内的大部分人都围在她身边，她祈求人们能宽恕她可能犯下的任何错误，尤其是她的丈夫，她向丈夫保证，她对他没有丝毫恨意。玛丽亚·朱塞平娜的葬礼场面豪阔，所有流亡在外的宫廷成员都受邀参加，密探将这些人的名字记录了下来，并报告给拿破仑。英国王室成员的马车跟在送葬队伍后，玛丽亚·朱塞平娜被安葬在威斯敏斯特大教堂的亨利七世礼拜堂内。一年后，玛丽亚·朱塞平娜的遗骸在路易十八的命令下被迁往撒丁王国，如今，她躺在卡利亚里主教座堂内。玛丽亚·朱塞平娜的弟弟卡洛·腓力切国王在她的陵墓前立了一座雄伟的纪念碑，碑文称玛丽亚·朱塞平娜作为“Galliarum Regina（字面意思为高卢王后，即法国王后）”，“sapiens, prudens, pientissima（明智、审慎、友善）”。