婚礼于1543年11月15日在萨拉曼卡举行。新郎新娘从萨拉曼卡出发前往巴利亚多利德，但途经托尔德西利亚斯拜访了他们的祖母胡安娜女王，据编年史记载，胡安娜女王邀请他们在她面前跳舞。这段婚姻没有持续多久。除了费利佩很快就尝试其他的暧昧关系（这次是与宫廷美女伊莎贝尔·奥索里奥）之外，玛丽亚·曼努埃拉也没能熬过第一次分娩，在生下一个儿子后于1545年7月12 日去世，儿子被命名为卡洛斯，以向他的祖父皇帝表示敬意。

由于查理五世忙于帝国事务，费利佩负责西班牙事宜，二十多岁时他已经算是西班牙王国的全权统治者了。1548年，他被皇帝召到布鲁塞尔；这是一次漫长的旅行，费利佩途经意大利北部的土地，尤其是热那亚和米兰，穿越阿尔卑斯山到达因斯布鲁克，在那里他见到了他的堂兄弟奥地利大公，然后是巴伐利亚公国，最后于1549年4月在布鲁塞尔与他的父亲团聚。1551年的奥格斯堡协议达成了帝国王位交替继承的协议：查理五世由他的弟弟斐迪南一世继承，而费利佩则由他的堂弟兼妹夫马克西米利安二世继承，后者已经与玛丽亚公主结婚。然而，这些谈判非常勉强，并在奥地利家族的旧联盟中造成了巨大的紧张关系，皇帝的敌人利用这种情况发动了大叛乱，使查理五世陷入了可怕的困境。

1554年，费利佩与英格兰女王玛丽一世结婚，他第二次离开西班牙，协助第二任妻子在英格兰恢复天主教；这是一项艰巨的任务，1558年玛丽一世去世，这项任务中断。当时，查理五世已在布鲁塞尔退位（1555年），费利佩二世（现任西班牙国王）对亨利二世的法国爆发了战争，在新国王的见证下取得了圣康坦战役的伟大胜利，但加莱已经失守，外交官开始取代士兵，最终达成了卡托-康布雷齐和约（1559年）。费利佩二世很快返回西班牙，余生再也没有离开过西班牙半岛。

费利佩二世执行的一切强化中央集权的制度。在他统治时期，中央政府真正开始剥夺一些历史上的王国和民族地域的独立性。1554年，当时还是王储的费利佩二世与英格兰女王玛丽一世结婚，但婚后费利佩二世几乎不曾在英格兰住过。费利佩二世与玛丽均为天主教徒，他们共同对国内的新教徒实行恐怖政策。

费利佩二世扑灭了1590年至1591年阿拉贡为保持其自治地位而发动的暴动。他并且取消一些城市的自治法规，可能是为了更有利于王室获得直接的税收。在费利佩二世时代，西班牙的集权程度和官僚体系的臃肿可与东方国家媲美。

费利佩二世对低地国家实行毫不妥协的铁腕统治；1567年他任命著名的将领和刽子手阿尔瓦公爵（费尔南多·阿尔瓦雷斯·德·托莱多）为尼德兰总督。后者严厉镇压尼德兰人民的一切反抗活动，处死了大约8000人。

费利佩二世为坚定而狂热的天主教徒大力支持天主教宗教裁判所，使大批持异端邪说的人（无论是真有其事还是受到陷害）在火刑柱上化为灰烬。他的另一项政策则使1568年—1570年被强制迁徙到西班牙内地的摩尔人受到残酷迫害，引发了摩里斯科战争。

从阿拉贡的斐迪南二世开始的对穆斯林和犹太人的迫害和驱逐最终使西班牙的种族构成趋于“纯化”。

在查理五世于1556年宣布退位后，费利佩二世继承了哈布斯堡帝国除家族起源地奥地利和德意志之外的其余所有部分。查理五世的弟弟神圣罗马帝国皇帝斐迪南一世继承了神圣罗马帝国的皇帝称号和有名无实的在德意志的最高地位，而哈布斯堡王朝的军事与经济实力来源——西班牙和尼德兰——都归于费利佩二世。

费利佩二世总共继承了下列领地：西班牙、尼德兰、西西里与那不勒斯、弗朗什孔泰、米兰及全部西属美洲和非洲殖民地。

费利佩二世执行了积极的对外政策，似乎他有决心也有能力推动一场把整个欧洲统一到一面旗帜下的运动。在即位之初，费利佩二世曾因为希望维持他对意大利领地的支配和削弱教会力量而与教皇保罗四世发生一场不小的冲突。他也继续进行其先辈为之努力的意大利战争。

1557年，西班牙军队在圣康坦战役中击败了法国军队。费利佩二世于1559年和法国国王亨利二世签订了对西班牙有利的卡托-康布雷齐和约，从而结束了绵延半个世纪的意大利战争。此外，双方还结成了婚姻同盟。费利佩二世第三次迎娶了一位年龄比他小一倍的法国公主伊丽莎白·德·瓦卢瓦伊莎贝尔·克拉拉·欧亨妮亚和卡塔利娜·米卡埃拉，费利佩二世对她们疼爱有加。

费利佩二世尽可能维持与法国的和平，恢复王室国库，从一个固定的首都为他的王国带来秩序，并建立一个宏伟的纪念碑，让人们永远记住这个王朝。因此，他很快将宫廷迁至马德里（1561年），并开始修建令人印象深刻的埃斯科里亚尔修道院。

1565年，奥斯曼帝国的海军围攻马耳他岛，引起了一场恶战。1571年，奥斯曼军队占领塞浦路斯，基督教世界感到安全受到了极大威胁，费利佩二世与教皇以及威尼斯结成同盟，组成了一支强大的海上远征军。

同年10月7日，两个帝国海军主力在希腊西部的勒班驼海峡相遇，爆发了历史上最大的海战之一的勒班多海战。奥斯曼有230艘战舰，基督教方面有208艘战舰，基督教的舰队最终战胜了伊斯兰的舰队，但他们也付出了惨重代价（损失帆浆战船16艘，8000人战死，21000人受伤）虽然这场战争阻止了奥斯曼人的扩张，但西班牙也无法再进行这样大规模的海上作战了。同时西班牙伟大作家塞万提斯也是勒班驼海战中的一名士兵，并且在战斗中受了伤。

1578年8月4日，葡萄牙国王塞巴斯蒂昂一世在摩洛哥的马哈赞河之战去世后，他的叔祖葡萄牙的红衣主教恩里克一世（也是费利佩的舅舅）继承了王位。在他统治期间，费利佩二世作为葡萄牙的伊莎贝尔公主的儿子，成为与克拉图修道院长安东尼奥、布拉干萨公爵夫人卡塔里娜以及萨伏依公爵埃马努埃莱·菲利贝托和帕尔马公爵并列的葡萄牙王位候选人，他们基本都是葡萄牙国王曼努埃尔一世的孙辈。费利佩得到了贵族和高级神职人员的支持，克拉托图的修道院长得到了绝大多数人的支持。

1580年7月24日恩里克一世逝世，安东尼奥自称葡萄牙国王。对此费利佩二世派出一支军队，由阿尔瓦公爵费尔南多·阿尔瓦雷斯·德·托莱多指挥作战。阿尔坎塔拉战役迫使安东尼奥逃离并在亚速尔群岛避难，1583年特塞拉岛战役后，他被驱逐到那里。

里斯本被攻占后，费利佩二世于1580年9月12日被宣布成为葡萄牙国王菲利佩一世，并于1581年4月15日在托马尔举行的会议上宣誓就职。他在马德里统治葡萄牙，指定费尔南多·阿尔瓦雷斯·德·托莱多为葡萄牙的总督，这是该国继君主本人之后的最高职位。费利佩二世实现了期待已久的伊比利亚半岛统一于一个王国之下。

然而在玛丽一世死后，同情新教的伊丽莎白一世登上英格兰王位。费利佩二世曾向伊丽莎白求婚未果。伊丽莎白对新教的明显偏爱，使费利佩二世作出入侵英国的决定，他于1588年建立了历史上赫赫有名的无敌舰队。

虽然在当时（16世纪八十年代），美洲的收入达到了200万金币，但仅建造无敌舰队的费用就高达1000万金币，而且这1000万在几天时间内就打了水漂，这就预示着西班牙的衰落开始，对此，费利佩二世不以为然。

1588年5月，拥有130艘舰只和3万余名战士的无敌舰队在麦迪纳—西多尼亚率领下向英格兰发起远征。在英吉利海峡遭遇战中，这支舰队被机动灵活的英国海军击溃了。在返航途中，又由于风暴因素而在苏格兰海域折损了很多舰只。一些幸存的舰队往北逃窜，绕过苏格兰、爱尔兰再返回西班牙，损失惨重。

在无敌舰队对英国的进攻遭受巨大的挫折之后，西班牙大伤元气。尽管其强大实力还未倒塌但从此西班牙在海上的威力就趋于衰落。他们军队不可战胜的神话于是破产，西班牙的海上优势从此不复存在。

费利佩二世的另一项错误决定同样源于他的宗教热情。在法国发生可怕的法国宗教战争之后，费利佩二世马上倒向了天主教神圣联盟一边，该联盟由吉斯家族领导，致力于消灭法国的胡格诺派教徒。

1591年形势最混乱的时候，西班牙的军队甚至开进了巴黎。费利佩二世希望他的女儿与第四代吉斯公爵吉斯公爵 （第四）-查理·德·洛林结婚，并使后者继承法国王位，但最终未能成功。

1595年，费利佩二世被纳瓦拉的恩里克（此时已是法国国王亨利四世）击败。后来费利佩二世终于承认了亨利四世的国王地位。他的办法是：还不起债的时候就宣布破产，这样可以赖掉旧债，再借新债。

在他的统治期间，他面临着许多内部问题，其中有：他的儿子卡洛斯，他的顾问安东尼奥·佩雷斯和阿勒普耶罗斯战争。他还制止了西班牙主要位于巴利亚多利德和塞维利亚的新教的爆发。

卡洛斯王子出生于1545年，是费利佩与第一任妻子葡萄牙的玛丽亚·曼努埃拉的儿子，玛丽亚·曼努埃拉在分娩 后不久就去世了。卡洛斯只有四个曾祖父母而非正常的八个，以及六个高祖父母而非十六个。卡洛斯看起来虚弱病态，存在缺陷，随著年纪增长他变得越来越骄纵任性，很可能是遗传原因造成的。他和费利佩二世的私生子弟弟唐·胡安在阿尔卡拉大学接受教育。他与佛兰德斯叛军密谋反对他的父亲。在经历了与此相关的惊人丑闻后，如企图当众刺杀阿尔瓦公爵，他被自己的父亲逮捕并囚禁起来。后来，他被转移到阿雷瓦洛城堡并于1568年完全神志不清，在那里他死于饥饿（他拒绝进食）。这一可怕的事件给君主打上了深深的烙印，而且是终身的烙印。

费利佩二世在与英格兰女王玛丽一世的第二次婚姻中没有子女，第三次婚姻他娶了法兰西公主伊丽莎白·德·瓦卢瓦，这次婚姻中有了两个女儿伊莎贝尔·克拉拉·欧亨妮亚和卡塔利娜·米卡埃拉，所以当伊丽莎白·德·瓦卢瓦于1568年去世时，费利佩二世发现自己已经是41岁的鳏夫，而且没有男性后代。这是费利佩二世最糟糕的一年：尼德兰和阿勒普耶罗斯的叛乱、法国和中欧新教和加尔文教异端势不可挡的推进、柏柏尔人的海盗活动以及围攻马耳他失败和苏莱曼大帝去世后奥斯曼帝国威胁的再次出现，都加剧了个人的悲剧。

1570年，费利佩二世的第四次婚姻迎娶了外甥女奥地利的安娜，安娜是他的堂弟神圣罗马帝国皇帝马克西米利安二世和他妹妹玛丽亚的女儿，他与安娜生了五个孩子，其中只有一个费利佩（1578年4月14日-1621年3月31日），即未来的费利佩三世活到成年。继承人的问题解决了，当奥地利的安娜于1580年去世后，费利佩二世没有再婚。

1567年，费利佩二世下令宣布相关法令，限制了摩尔人的宗教、语言和文化自由。这激起了阿勒普耶罗斯摩尔人的叛乱，唐·胡安在镇压了他们。

安东尼奥·佩雷斯来自阿拉贡，在1579年前一直担任国王的秘书。他因谋杀唐·胡安的亲信胡安·德·埃斯科韦多，以及因密谋反对国王等而被捕。自1588年以来，由于外国总督的诉讼和战略要地的问题，阿拉贡与王室的关系有些恶化。当安东尼奥·佩雷斯逃到萨拉戈萨并在阿拉贡法院的保护下避难时，费利佩二世试图通过宗教裁判所起诉安东尼奥·佩雷斯，以避开阿拉贡的司法（阿拉贡的高级司法理论上是独立于王权的）。这激起了萨拉戈萨的叛乱，费利佩二世用武力减少了叛乱，将胡安·德·拉努扎·乌雷亚斩首，并取消了阿拉贡的特权。

费利佩的父亲查理五世曾以皇帝的身份进行统治，因此西班牙，主要是卡斯蒂利亚，一直是战争的军事和经济资源的来源，这些战争具有战略性质，很难在当地证明是正当的，因为它们符合他的个人野心（更重要的是，符合奥地利），并因战争技术创新而变得非常昂贵。所有这些都是由西班牙的资金和美洲的财富维持的，这些财富直接从美洲流向尼德兰、德意志地区和热那亚的银行家，而不经过西班牙。

费利佩二世和他的前任一样是一位专制的国王，他继续继承查理五世的机构，并与他的帝国和自治的组成部分结构相同。但他作为一个国家国王统治，西班牙，特别是卡斯蒂利亚是帝国的中心，他的行政机构位于马德里。费利佩二世几乎没有访问半岛以外的领土，并通过官员和总督来管理这些领土，也许是因为他害怕犯他父亲查理五世的错误，他在叛乱期间离开西班牙；也许是因为他不像他父亲，费利佩二世觉得自己是西班牙人。

他对西班牙进行了很多改变，进行了水利改革和道路网的改革等。费利佩二世的行政人员曾经有大学学历，主要 在阿尔卡拉和萨拉曼卡的大学接受教育，贵族也担任行政职务，不过人数较少。在他的精心管理中值得注意的例子有：

他父亲建立的议会政府仍然是他管理国家方式的支柱。最重要的是由国王担任主席的国务委员会。国王与议会的沟通主要是通过协商，协商是一份包含议会对国王所要求的某项议题的意见的文件。此外，还有六个地区委员会：卡斯蒂利亚、阿拉贡、葡萄牙、印度群岛、意大利和尼德兰，它们执行立法、司法和行政任务。此外，他在位期间财政有很多的问题。

费利佩二世与三位妻子共育有八个子女：第一任妻子玛丽亚·曼努埃拉的儿子卡洛斯；第三任妻子伊丽莎白·德·瓦卢瓦所生的爱女伊莎贝尔·克拉拉·欧亨妮亚、卡塔利娜·米卡埃拉；以及第四任妻子奥地利的安娜女大公所生的费尔南多、卡洛斯·洛伦索、迭戈·费利克斯、费利佩（未来的费利佩三世）和玛丽亚。他们当中有不少人在年幼时就夭折了。唐·卡洛斯在1568年被囚禁后去世，而他最宠爱的女儿之一卡塔利娜·米卡埃拉则在1597年去世；爱女的去世也加速了费利佩二世的死亡。

他有很多情妇，从伊莎贝尔·奥索里奥到欧弗拉西亚·德·古斯曼，还有埃沃利公主安娜·德·门多萨，据宫廷的普遍传言，公主与他有一名私生子。即便如此，费利佩二世几任妻子关系良好，以及对与伊丽莎白·德·瓦卢瓦所生的两个女儿非常疼爱；在费利佩二世从里斯本寄给伊莎贝尔·克拉拉·欧亨妮亚和卡塔利娜·米卡埃拉的家书展现了亲密无间的父女关系，他对女儿们充满了柔情。

费利佩二世是有作为的伟大君主，他统治时期的西班牙国力昌盛，给人以深刻印象。但是，他的雄心壮志是建立在无视国家整体经济环境的前提之下的。

为保障无休止的军事行动，西班牙支出了巨额的军费；费利佩二世不得不多次增税。尽管西班牙有美洲殖民地的强力支撑，他仍未能解决军费浩荡作成的财政危机，以至费利佩二世在1557年、1575年和1598年三次宣布国家破产。

毫不妥协的宗教政策也使费利佩二世到处树敌。由于这些弊端，费利佩二世的统治从长远看对国家产生了不利影响。

1598年在他去世后，留给了他儿子费利佩三世的一亿金币的债务，是他父亲留给他的5倍，光付债款的利息就需要国家2/3的收入。西班牙很快衰落了。