清朝雍正十一年赐帑金千两，定为省城书院，复加修葺。

清朝乾隆元年（1736年）总督尹维善勒石《白鹿洞规条》和《分年读书法》于讲堂，院长杨绳武定规约10条，强调立志立品，勤学读书，穷经通史，戒抄袭请代和矜夸异毁，为之辩论古文源流和诗赋派别，判明制义得失。

清朝乾隆四十六年（1781年），总督萨载定书院规条，院长钱大昕定条约，师长由督抚学政延聘，生徒系由道员稽查，州县择选，市政使等再加考验，方准入学肄业。乾隆时院内生徒已达数百人，分内课、外课、附课三类，外籍者有本学学官印文可附试，并拨给驻防八旗子弟名额，附课无额，后无论本省、外省士子均可肄业，规模甚大。每月官师课各一次，逢科举年，一月三次，官一师二，每试扃门，有午饭，肉一方，蔬一盂。课程初以科举诗文为主，乾、嘉、道间主讲者多欲改之。卢文弨两主院事，历时十年，《钟山札记》即其在书院校勘所积，又曾精选少年新生四五人专习古文，不课时文，以图其潜心于经学，未果。钱大昕掌教四年，教士以通经读史为先，《廿二史考异》即在此写成。姚鼐自乾隆五十五年（1790年）起先后掌教主讲二十年，嘉庆二十年（1815年）老死于钟山，以古文义法教生徒，门弟子知名者甚众。其后朱珔每月立小课以经解诗赋试士，胡培翠倡导实学，唐鉴倡程朱之学，风格各异，然成就皆卓。