关东管领上杉家的威信在1546年被北条家大败后便急速下降，关东的很多势力都投奔到北条家。北条氏康于1551年将上杉宪政赶到越后，并收纳了厩桥，沼田城等势力。另一方面，继承上杉家名的上杉谦信于1560年出兵上野沼田，厩桥等城，夺回两城，关东武士团又投奔上杉氏。谦信攻略小田原城未果，于鹤冈八幡宫举行就任关东管领的仪式后便返回越后，逐渐关东武士团又脱离上杉家的支配。但谦信令厩桥的北条高广，那波的长尾谦忠，武藏松山的上杉宪胜，于1562年夺取馆林城，决定了对上野的支配权。1563年武田家入侵上野，在真田幸隆的奋战下攻落仓贺野城，收取了吾妻郡。之后武田军又攻击安中，松井田等城，为牵制信玄，谦信出兵信浓，但最终东上野诸势力要夺回西上野的企图失败。1566年箕轮城落城，西上野完全落入武田家，上野国人众又倒向武田家，决定了上杉势力在上野的衰退。厩桥城代北条高广也开始私通北条家。今川义元战死后的1568年，武田信玄入侵今川领地导致甲相骏同盟破裂，之后北条家与上杉家结盟。上野国大致形成了，上杉以厩桥为中心控制中东部的，群马，势多，利根，那波，四郡；北条以馆林为中心控制东南部的邑乐，新田，山田，佐位，四郡；武田以箕轮为中心控制上野国剩下的西部，西南部六郡；的形式。而北条氏康死后氏政再次连结武田，上野在上杉，武田，北条势力争来争去。武田信玄死后，上野的诸势力争相扩张地盘，最后由良氏取得胜利。次年，谦信出兵与北条家作战，无果后撤退。1578年，谦信和由良成繁相继死去，在长筱之战大败而采取守势的武田家企图入侵东上野，但1582年被织田氏所灭，上野逐渐归于织田家势力范围。信长令泷川一益以厩桥城作为关东攻略的据点。信长死后，一益势力衰退。厩桥的北条高广和沼田的真田昌幸等城再次从属于北条家。后真田家背叛北条氏，在沼田展开了北条和真田的攻防战，随后由羽柴秀吉调停。但由于1590年的名胡桃城事件，北条和真田再次对立，也给了丰臣家讨伐北条的口实。前田利家率兵进入上野，驱逐北条家势力。战后，德川家康受封上野，将平岩，本多，井伊，神原等谱代配置于此，江户幕府成立后，形成了诸藩分割统治的体制。