松平定信辞职时，德川家齐已经二十五岁了。德川家齐自信英迈，御三家也敬畏德川家齐。因此，没有必要再设置辅政一职。松平定信是御三家的代表。况且，在任职辅政期间，松平定信对朝廷采取了压制的方针。御三家也不好开口再设辅政一职。于是，德川家齐开始亲理政事。德川家齐掌权后，德川治济开始得势，经常干涉政务。宽政九年（1797年），水野忠友任老中，负责教育德川家齐的世子。在田沼意次主政时期，水野忠友曾任老中。德川治济住进了二之丸，最受德川治济信任的家臣是久冈氏，德川治济对久冈氏言听计从。江户幕府官员都看久冈氏的眼色行事。松平定信制定的很多制度都被破坏了。因此，老中松平信明私下对此慨叹不已，决定先把久冈氏和德川治济分开，推荐久冈氏做监察官，德川家齐没有采纳这个建议。因松平信明反对德川治济搬到二之丸，德川家齐对松平信明怀恨在心，在每件事情上都与松平信明作对。不过，德川氏祖上规定的制度是征夷大将军不能否决老中推荐的人选，德川家齐最终还是任命久冈做监察官。

松平定信辞职、德川家齐亲政之后，世风开始倾向于奢靡。江户幕府一直通过传奏与朝廷联络。江户幕府和传奏也并不完全交底，和关白的沟通更浅。而朝廷的摄政、关白多与御三家结为姻亲关系。德川家齐的夫人是岛津重豪之女，也是近卫经熙的养女。因此，近卫经熙和江户幕府也属于姻亲关系，他与德川治济东西呼应。京都所司代等幕府派到京都的官员们的一举一动，无论何事，都会很快传到德川家齐和御三家的耳中。文化元年（1804年），寺社奉行水野忠成听说江户幕府要任命自己做大阪城代，对自己的前途非常担忧。按照惯例，大阪城代不久就会转任京都所司代。水野忠成拜托德川治济让江户幕府收回成命。因此，江户幕府改任水野忠成为老中的下一级若年寄，兼任负责与征夷大将军联络的“奥挂”。此后水野忠成得到了德川家齐的信任，权力超过老中。在江户远程操控京都所司代，注重维护江户幕府与朝廷的关系。

文化十二年（1815年），江户幕府举行东照大权现二百周年忌辰法会。江户幕府为参加法会的敕使举办蹴鞠比赛，还请敕使观看管弦演奏，并大摆筵宴招待敕使。当时来参加法会的敕使是近卫经熙。德川家齐在内殿款待近卫经熙。在近卫经熙告别之际，德川家齐赠送他五百枚银币及文具等物品。

文化十三年（1816年），光格天皇下旨，宣称准备在文化十四年（1817年）让位，江户幕府为即将卸任的光格天皇修建宫殿。由于物价上涨，江户幕府增加了新天皇即位所需经费的额度。文政元年（1818年），朝廷恢复了中断已久的大尝祭。文政七年（1824年），光格上皇到修学寺进香，江户幕府命京都所司代率部下负责保安工作，并替光格上皇承担了进香的费用。在大小事务上，江户幕府都对朝廷照顾有加。因此，朝廷经常嘉奖德川家齐。文政元年，光格上皇赐给德川家齐冠袍。

文政五年（1822年），朝廷晋升德川家齐为从一位左大臣，封德川家齐的世子德川家庆为正二位内大臣。朝廷给德川家齐的夫人叙从二位，给德川家庆的夫人叙从三位。德川家光以后，没有征夷大将军任左大臣。德川家庆任内大臣属于朝廷对德川氏的空前恩典。

文政十年（1827年），朝廷为了庆祝德川家齐任征夷大将军达四十年，封德川家齐为太政大臣，给世子德川家庆叙从一位。

德川家齐亲政以来，厚待朝廷，出手阔绰，凡事都喜欢讲排场，宽政年间的俭约政策名存实亡。这导致江户幕府财政入不敷出。为了摆脱困境，江户幕府又开始倡议勤俭节约。然而，包括德川家齐在内的幕府高层并不认真执行，收效甚微。于是，江户幕府开始改铸货币。后藤家族祖祖辈辈铸造和发行金币，大发横财。

德川家齐执政晚期，女眷们也开始干政。起初，老中水野忠成一人掌权，后来实权逐渐转移到御侧御用人手中。其中，御侧御用人水野忠笃通过贿赂德川家齐的爱妾阿梅，受到重用。御侧御用人中野清茂的三个养女都做了德川家齐的妾，小纳户中野自然也得到了德川家齐的重用。在德川家齐隐居并搬入西之丸居住之后，小纳户中野表面上也隐退了，但实际上频繁出入西之丸，依然有一定的权势。水野忠成也想方设法安插自己人巩固自己的地位。水野忠成推荐自己的养父水野忠友的养子田沼意正为若年寄。

同时，德川家齐的子女很多，他的女儿与大名的嫡子结婚或者儿子过继给大名做养子时，各地大名都要送礼表示祝贺，这成为沉重的经济负担。江户幕府下令送礼不必厚重。然而，德川家齐的子女们寡廉鲜耻，不仅看送礼的数量，还对礼物的质量评头论足。大名们不敢得罪德川家齐的子女，只能对江户幕府的禁令阳奉阴违。因经营虾夷地区与将军子女嫁娶的费用惊人，为弥补幕府财政的严重亏空，这一时期大量铸造被称为“化政小判”的恶币。尽管幕府因此得到550万两黄金的利润，但引起物价的急剧上升，结果进一步推动了商品经济的发展以及商人力量的壮大，并出现了以城市民众为中心的“化政文化”。与此同时，农民的分化与贫困造成社会治安上的严重问题，幕府专门成立了“关东取缔出役”机构，加强对犯罪活动的打击。江户幕府末世的兆头在这一时期便已显现出来。

天保五年（1834年），水野忠成去世，水野忠邦担任老中，但实际权力却掌握在德川家齐的宠臣若年寄林忠英的手中。大久保忠真接管财政工作。财政状况依然没有改善的迹象，大久保忠真沿袭了水野忠成的办法，改铸货币。大久保忠真只会迎合德川家齐父子之意，以获得官位的晋升，根本没有匡正时弊的想法。天保七年（1836年），德川家齐透露出隐居并搬到西之丸的想法，命大久保忠真为此做准备。然而，经费缺乏，大久保忠真只好向自己的亲家、德川家齐的岳丈岛津家、松前家借款，翻修西之丸的殿舍。

德川家齐在位末期，便发生了大盐平八郎起义。因此时全国的农产品收获量减少一半。饿死者无数，社会动乱不稳，农民起义与市民的捣毁运动接连不断。天保八年（1837年）初，大盐忍无可忍，率其门徒在大阪发动武装暴动，横扫五分之一的市区，捣毁富豪住宅及米店等房屋万余间。尽管在幕府大军的镇压下这次暴动很快失败，但由于大盐平八郎是武士出身，同时提出了改革幕藩体制的要求，因而对幕府产生了较大的冲击。

天保八年（1837年）四月，江户幕府举行征夷大将军交接仪式。将军的位子让给次子德川家庆后，自称为大御所。大久保忠真由于办事得力，得到了褒奖，被允许使用和水野忠成相同规格的仪仗等，政治待遇大大提高。为翻修西之丸提供资金的三家也得到了奖赏。德川家庆暗弱，一切政务实际上仍由德川家齐做决定。御侧御用人美浓守水野氏奔波于德川家庆和德川家齐之间，传递信息。美浓部筑前充当德川家齐的侍臣，若年寄林氏陪伴在德川家庆的左右，双方互通消息。

德川家齐隐退之后，毫无顾忌，生活奢靡。天保九年（1838年）三月十日，德川家齐的住所西之丸失火，由于消防工作做得不到位，天保七年（1836年）以来夜以继日修建的殿舍化为灰烬，德川家齐搬入本丸。江户幕府命老中水野忠邦负责重建西之丸。然而，江户幕府的财政状况紧张，重建工作困难重重。水野忠邦让加贺等四十个藩国出钱相助，仅凑够了一半工程款。于是，水野忠邦下令幕府官员、旗本武士出钱赞助。经过多方筹款，水野忠邦终于完成了西之丸的重建任务。天保十年（1839年）三月，德川家齐搬回西之丸居住。德川家庆赐予水野忠邦一把刀和产量为一万石的领地，以示嘉奖。此后，水野忠邦声名鹊起。

德川家齐搬回西之丸之后，身体状况越来越差。德川家齐的第一爱妾是播磨藩藩主中野氏的养女美代。美代是日莲宗的虔诚信徒。结果，德川家齐也开始信仰日莲宗，将日莲宗寺庙知泉院的八幡宫作为祈祷的场所，赐给日莲宗各寺庙土地。大名、旗本武士、商人等为了讨好德川家齐，都皈依日莲宗。日莲宗日益发展起来。净土宗的增上寺对此十分不满，暗地里通过德川家庆的侍女们来做德川家庆的工作，劝说德川家庆皈依净土宗。这样一来，净土宗和日莲宗、本之丸和西之丸的侍女们互相倾轧。德川家齐生病一事没有对外宣布，幕府让人在知泉院祈祷德川家齐康复。知泉院的住持叫日尚，年轻英俊，颇得西之丸的侍女们的喜爱。后来，德川家齐把日尚叫到床边为自己祈祷。医师吉田法印曾经治好了中野氏的伤寒。中野氏将吉田法印推荐给德川家齐，德川家齐非常信任吉田法印。

天保十二年（1841年）正月末，德川家齐的病情越发严重，已经不能下床。有人劝德川家庆及其世子前去探病，德川家庆觉得父亲德川家齐很难相处，便找借口不去。闰正月七日，德川家齐病逝，享年六十九岁。然而，江户幕府秘不发丧，对外宣称德川家齐患了重病，让以御三家为首的各地大名、旗本武士到西之丸探病。闰正月三十日，江户幕府才对外宣布德川家齐去世。德川家齐死后，幕府官员曾在本之丸召开会议，讨论是否把德川家齐葬在增上寺。然而，德川家齐的女眷们说德川家齐在生前信仰天台宗，主张将德川家齐葬在东叡山。二月十日，德川家齐葬于东叡山。三月九日，朝廷派敕使东下，赐德川家齐号文恭院。

德川家齐去世后，林忠英、水野忠笃依然有很大的权势。江户幕府采纳水野忠邦的建议，决定不再为德川家齐建新的灵堂，而是使用祭奠浚明院德川家治时用过的灵堂。水野忠笃对此表示反对，水野忠邦拗不过水野忠笃，最终同意为德川家齐建灵堂。

文化十二年（1815年），德川家齐举行东照大权现二百周年忌辰法会，大摆筵宴招待敕使近卫经熙。在近卫经熙告别之际，德川家齐赠送他五百枚银币及文具等物品。

文化十三年（1816年），光格天皇准备在文化十四年（1817年）让位，江户幕府为即将卸任的光格天皇修建宫殿。

文政七年（1824年），光格上皇到修学寺进香，江户幕府命京都所司代率部下负责保安工作，并替光格上皇承担了进香的费用。在大小事务上，江户幕府都对朝廷照顾有加。因此，朝廷经常嘉奖德川家齐。

德川家齐亲政以后，江户幕府财政入不敷出。为了摆脱困境，江户幕府又开始倡议勤俭节约。然而，包括德川家齐在内的幕府高层并不认真执行，收效甚微。于是，江户幕府开始改铸货币。后藤家族祖祖辈辈铸造和发行金币，大发横财。文化七年（1810年），后藤庄三郎东窗事发，锒铛入狱。江户幕府命令后藤三右卫门接替后藤庄三郎的职务，负责铸造、发行货币。为了在财政领域建立功勋，后藤三右卫门建议江户幕府做好储蓄和财政紧缩工作。江户幕府采纳了后藤三右卫门的建议。

然而，江户幕府的国库亏空很大，从宽政十一年（1799年）到文化十三年（1816年），亏空总额达五十万两黄金。当时，江户幕府已经无法融资和弥补亏空，只能采取改铸货币的办法。然而，老中青山忠裕不同意。文政元年（1818年），江户幕府重新铸造“二分金”。不过，新铸造的二分金质量很差，世人不愿意接受，此事搁浅。文政二年（1819年），青山忠裕辞职。水野忠成接替青山忠裕的职务，断然改铸金币，新的金币称作“文政小判”。“文政小判”质量很差，导致金银价格发生变动。这是因为当时流通的银币质量很好。文政三年（1820年），江户幕府改铸银币。改铸的银币质量较差，金银价格又恢复了平衡。

每次江户幕府的新一代征夷大将军继任时，朝鲜使臣都要到江户表示祝贺，这已经成为惯例。德川家齐继任征夷大将军之初，作物歉收，江户、京都火灾频仍。江户幕府要求朝鲜使臣延期来江户道贺。朝鲜也连年歉收，没有余力派遣使臣道贺。九州附近的海面上经常有外国船出没，江户幕府进一步坚定了实施锁国政策的信心。之后，江户幕府加强海防工作。一直以来，荷兰的甲必丹每年都到江户觐见征夷大将军，从宽政二年（1790年）起，改为每五年觐见一次。朝鲜对日本没有敌意，让朝鲜使臣跋山涉水、耗费巨资来江户参见征夷大将军也不合适。因此，江户幕府决定在对马接待朝鲜使臣，命令宗义功于文化六年（1809年）将这一决定通告朝鲜。起初，朝鲜提出异议，称这一做法有悖惯例，但后来同意了江户幕府的决定。江户幕府决定将接受朝鲜使臣祝贺的时间定在文化八年（1811年）五月。江户幕府派小笠原忠德为正使，胁阪安董为副使，率领数十名幕府官员到对马。朝鲜派正使和副使及大量随员来到对马。文化八年（1811年）五月二十二日，日本和朝鲜两国使臣在对马府中城宗家的殿舍举行外交仪式，交换国书和礼物。其实，新井白石就曾建议江户幕府在对马接待朝鲜使臣，当时这一建议没有被采纳。德川家齐继任征夷大将军之后，才实施了这一措施。

德川家齐执政时期，欧洲国家逐渐接近日本。首先是沙皇俄国不断向东扩张，18世纪末沿千岛群岛南下，直接窥探虾夷。宽政四年（1792年），俄使节拉克斯曼到达北海道的根室，要求通商，但遭到幕府的拒绝，其后双方在北方经常发生摩擦。宽政十二年（1807年），江户幕府将松前藩及虾夷地区全部作为直辖领地，同时设松前奉行，以对抗俄国的入侵。在南方，因英国船只经常靠近日本港口并引起纠纷，幕府在文政八年（1825年）颁布《驱逐夷国船只令》，要求各藩驱逐靠近日本港口或近海的外国船只。洋学者渡边华山及高野长英等批判幕府的这种无差别攻击政策，结果遭到幕府的严厉处分，史称“蛮社之狱”。

德川家齐墓地位于东京都台东区上野宽永寺。寺庙在面向江户的南端建造仁王门。参照奈良和京都的大佛殿，将大佛座像安置于仁王门左侧；仁王门的右侧，模仿京都的清水寺建造了清水观音堂。沿着中央的参拜道北进是“大石灯笼”。大石灯笼的左后方是设有五重塔的东照宫。沿着参拜道继续向北，右侧有多宝塔，左侧是钟楼、藏经楼。