洪武二十二年（1389年）春，朱椿从凤阳被召还南京。翌年正月初二日，正式前往封地四川成都。就藩不久，就发生少数民族（即所谓“西番蛮人”）烧毁黑崖关（今四川汉源县建黎乡牛市坡）的变乱，朱椿派遣都指挥使瞿能、同知徐凯率一万三千人随自己的岳父蓝玉前往大渡河击破这些少数民族，其后又奉命与蓝玉及镇守四川的景川侯曹震核取征南将士中历年久而获功多者，充实成都护卫官。蜀王府三护卫共有兵约1.47万人。朱椿就藩后出巡松潘、天全、马湖等地，安抚边疆土官，树立皇室的威严。

洪武二十六年（1393年）二月，朱椿来南京觐见朱元璋。

洪武二十九年（1396年），四川松潘卫纳卜、薛卜、任昌等寨少数民族叛乱，杀害官军，朱椿奏报遣都指挥佥事尹林等率步骑五千平乱。

洪武三十年（1397年），朱元璋派驸马谢达前往成都，命朱椿加强对茶马贸易的管控，让他晓谕四川布政使司和都指挥使司，尽可能买到西番的马匹而非红缨等杂物。

洪武三十一年（1398年），朱元璋驾崩，皇太孙朱允炆继位，是为建文帝。建文帝即位后就推行削藩政策，对诸叔或幽禁、或削护卫，朱椿却未受波及。其中代王朱桂还被建文帝送往蜀王府，希望让朱椿以德化之。

建文四年（1402年，洪武三十五年）六月，燕王朱棣攻入南京，取朱允炆而代之，靖难之役结束。朱椿于九月赶往南京朝见成祖朱棣，受到褒奖而还。

永乐三年（1405年）二月，朱椿再次来朝，朱棣在华盖殿设宴款待。

朱椿同母弟谷王朱橞久蓄异志，屡次派人到成都联络朱椿，朱椿不从，却也不忍告发，只是写信劝他收手。后来，崇阳王朱悦燇因为某件事得罪了朱椿，逃到长沙，投奔朱橞。朱橞对外声称朱悦燇就是建文帝，准备拥戴他起兵。朱椿得知后，秘密派遣自己的女婿顾瞻上奏谷王朱橞图谋不轨。恰好此前已经有谷王府下一名叫张兴的武官告发朱橞私自豢养死士，打造战船，朱棣还不太相信，等到朱椿告发时，朱棣才决定处置朱橞。永乐十四年（1416年）七月，朱棣派太监带去自己的命令，让朱橞把朱悦燇送回四川，又派军队前往长沙，把朱橞带到京城，贬为庶人。对于朱椿，朱棣褒奖曰：“贤弟此心，周公忠存王室之心也。”赏给大量金银财富。

永乐十五年（1417年）正月十六日，朱椿来朝，恰逢永安公主去世，朱棣没有给他设宴。

永乐二十一年（1423年）二月十一日，朱椿薨逝，享年五十三岁。三月二十七日，消息传到北京，朱棣为之辍朝七日，遣使赐祭，并赠谥号为“献”。

朱椿奉行“以礼教守西陲”“以诗书礼乐化一方”的方针，在四川大兴文风。他在成都设宝贤堂，与官属讲论学问，有时亲自视察成都府学，听说老师们生活拮据，便将自己的禄米分出一部分来接济老师，每月俸禄一石，著为定制。他还招揽方孝孺、陈南宾、王绅等外地贤士来四川讲学，同时延揽刻书匠来四川刻书，有力推动四川文教的发展。朱椿对宗教也比较重视，注意到“我西土杂居羌戎，勇悍善斗，虽死不厌，惟僧可化，是我蜀人奉之为甚”，成都一半的佛寺、道观都由朱椿创立，他对藏传佛教也给予相当的关照与资助。朱椿的这些举措使蜀中大治，同时也让蜀王府的家风即所谓“献王家范”在明朝诸藩中独树一帜，后来还被明孝宗要求其他诸藩学习，从而奠定了“蜀多贤王”的基础。

朱宙枝：王读书好善，近儒生，能文章，高皇呼为“蜀秀才”。……当是时，边王岁出塞征胡，王以雅好学问，守西垂安靖，与民休息。

朱谋㙔：王孝友慈祥，博综典籍，容止都丽，雅有儒素风。尝奉命中都阅武，即辟西堂，延揽名士李叔荆、苏伯𢖍等商榷玄史，高皇帝常以“蜀秀才”目之。

黄瑜：最有贤德，博通经艺，旁及内典，上所钟爱。

何乔远：王守西陲，施惠而崇教，西陲之人安焉，天下言忠孝仁义，必归王。

谈迁：高帝诸子，蜀、宁并谥献。彬彬博雅君子也。宁所挟持不小，审势晦迹，逃于翰墨之场。至于蜀，动合矩度，声彻西陲。河间好文，东平乐善，求之今日，真其俦也。

洪武二十八年（1395年），朱椿聘请时任汉中府学教授的方孝孺为世子师，并给他的书斋题字“正学”，从此方孝孺以“正学先生”扬名于世。方孝孺为朱椿写了十四篇文章，大都为赞美之辞。建文年间，方孝孺得到重用，朱椿在未受削藩政策波及，应与方孝孺有关。方孝孺遭难后，朱椿文集中仍保留数篇涉及方孝孺之诗文，只不过方字都改为万字。

朱椿厚待母族，在去成都前每年清明都会亲自祭祀外祖父滁阳王郭子兴，“岁时问遗不绝”。后来，他的岳父蓝玉因谋逆而被朱元璋处死，据说被剥皮揎草，传示各省，至成都时，朱椿奏请留下，将人皮披在蓝玉像上，奉祀于蜀王府端礼门楼。明末张献忠入蜀时曾发现此人皮，然后对蜀府宗室、不屈文武官、乡绅和明军军官施以剥皮之刑。

相传元明时期民间传说的仙人张三丰曾复活并谒见朱椿，朱椿本人的文集中亦有《与全弌老仙书》五篇、《张丰仙像赞》和《怀仙赋》等文章与张三丰有关。有观点认为此事系朱椿杜撰，意在以朱元璋与周颠仙故事为样板，利用道教异人张三丰塑造自身“贤王”形象，化解岳父蓝玉谋反引发的政治危机，避免重蹈兄长潭王朱梓身死国除之覆辙。朱椿借此不仅保全了自身，而且成就了“宗室最贤”之名。

一些关于建文帝下落的传闻与朱椿有关。有传闻说南京城破前，方孝孺曾向建文帝建议：“今天下惟蜀王不背朝廷，其地四塞今决一死战，不利则收士幸蜀，万一可图也。”还有传闻说南京宫城火起之际，建文帝被朱椿的军队救出。相传建文帝逃到四川和云南，请求蜀王朱椿和云南沐府起兵，均被拒绝。

朱椿著有《献园睿制集》十七卷，第一、二卷是各种谕令，是第一代蜀王朱椿到四川后，建立王府家法制度的印证；第三卷是序、诗序等；第四卷是书信，朱椿与各藩王府和私人府第之间往来的书信；第五卷是赞，包括像赞、赐赞。第六卷是表笺，有谢恩笺，冬至、正旦表笺，贺笺等；第七到十一卷是祝、祭文；第十二卷是记、引、跋、赋、铭；第十三到十七卷，是朱椿的文学作品，包括诗和其他杂文。该文集在明朝成化年间由第六任蜀王蜀怀王朱申鈘刊印出版。在中国国内亡佚已久，但2017年被成都市龙泉驿区档案局（馆）专职从事编研工作的胡开全和北京大学历史学系的李思成在日本国立公文书馆发现。

朱椿死后葬于成都北郊天回山（今成都植物园一带，一说成都东郊香花寺蜀王陵），尚未发现墓址。